注射用环磷酰胺 (Cyclophosphamide for Injection) 药品说明书

一、药品基本信息

1. 药品名称

• 通用名称（中文）：注射用环磷酰胺
• 通用名称（英文）：Cyclophosphamide for Injection
• 商品名称：安道生 (Endoxan®)
• INN名称：Cyclophosphamide
• 化学名称：P-[N，N-双（β-氯乙基）] -1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物
• ATC代码：L01AA01

2. 成份

• 活性成分名称：环磷酰胺
• 分子式：C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P·H₂O
• 分子量：279.10
• CAS号：50-18-0 (无水物)；6055-19-2 (一水合物)
• 来源：化学合成

3. 规格

• 单剂量规格：500 mg， 1 g， 2 g [1][2]
• 包装规格：单剂量西林瓶
• 单位换算说明：1 g = 1000 mg

4. 剂型

• 剂型：无菌冻干粉针剂
• 给药途径：静脉输注或静脉推注；经特定配制后也可口服 [1][2][4]

5. 批准文号

• 国家批准文号：国药准字H14023686 (以0.2g规格为例) [4]
• 上市许可持有人/生产企业：山西普德药业股份有限公司 (示例)；其他生产商包括 Civica, Inc.， Baxter Healthcare Corporation 等 [1][2][4]

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二、适应症

1. 适应症

本品为烷化剂类抗肿瘤药及免疫抑制剂，适用于成人和儿童患者的以下疾病 [1][2]：

• 恶性疾病：

  • 恶性淋巴瘤：霍奇金病 (Hodgkin‘s disease)、淋巴细胞淋巴瘤、混合细胞型淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤 (Burkitt’s lymphoma)。
  • 多发性骨髓瘤 (Multiple myeloma)。
  • 白血病 (Leukemias)。
  • 蕈样肉芽肿 (Mycosis fungoides)。
  • 神经母细胞瘤 (Neuroblastoma)。
  • 卵巢腺癌 (Adenocarcinoma of ovary)。
  • 视网膜母细胞瘤 (Retinoblastoma)。
  • 乳腺癌 (Breast carcinoma)。

• 儿科患者微小病变型肾病综合征：

  • 适用于经肾活检证实为微小病变型肾病综合征，且对肾上腺皮质激素治疗反应不足或无法耐受的儿科患者 [1][2]。
  • 使用限制：本品用于治疗成人肾病综合征或其他肾脏疾病的安全性和有效性尚未确立 [1][2]。

注：中国批准的说明书适应症描述为对恶性淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤疗效较好，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌等亦有一定疗效 [4]。

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三、循证证据

1. 临床疗效依据

检索到的药品说明书未提供具体的关键临床试验名称及详细数据。其疗效依据基于长期广泛的临床应用和上市后研究。

2. 不良反应

以下不良反应基于临床研究和上市后监测报告，频率可能无法可靠估计 [1][2]。

系统器官分类 (SOC)	不良反应 (≥1% 至 <10%)	严重/罕见不良反应 (<1%)
血液及淋巴系统	中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、骨髓抑制	骨髓衰竭、弥散性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征 (伴血栓性微血管病)
全身性及给药部位	发热、乏力、不适、寒战、头痛、水肿、胸痛、黏膜炎症、注射部位反应 (血栓、坏死、静脉炎、炎症、疼痛)	多器官功能衰竭、全身状况恶化
皮肤及皮下组织	脱发	-
胃肠道系统	恶心、呕吐、腹泻、便秘、腮腺炎	胃肠道出血、急性胰腺炎、结肠炎、小肠炎、盲肠炎、口腔炎
心脏器官	-	心脏骤停、心室颤动、室性心动过速、心源性休克、心包积液 (可进展为心脏压塞)、心肌出血、心肌梗死、心力衰竭 (包括致死性结局)、心肌病、心肌炎、心包炎、心炎、心房颤动、室上性心律失常、室性心律失常、心动过缓、心动过速、心悸、QT间期延长
肝胆系统	-	肝静脉闭塞病、胆汁淤积性肝炎、肝细胞溶解性肝炎、肝炎、胆汁淤积；肝毒性伴肝衰竭、肝性脑病、腹水、肝肿大、胆红素升高、肝功能异常、肝酶升高
免疫系统	-	免疫抑制、过敏性休克、超敏反应
肾脏及泌尿系统	-	出血性膀胱炎、肾毒性 (参见注意事项)
呼吸系统	-	肺纤维化、间质性肺炎 (参见注意事项)
神经系统	-	癫痫
生殖系统及乳腺	-	不孕不育 (参见注意事项)
先天性及遗传性	-	宫内死亡、胎儿畸形、胎儿生长迟缓、胎儿毒性 (包括骨髓抑制、胃肠炎)
代谢及营养	-	低钠血症 (伴全身水分过多、急性水中毒、类似SIADH的综合征，可能致命)
耳及迷路	-	耳聋、听力受损、耳鸣
眼部	-	视力损害、结膜炎、流泪
内分泌系统	-	水中毒
其他	-	继发性恶性肿瘤、伤口愈合受损

注：最常见的不良反应 (发生率未明确，但相对常见) 包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、发热、脱发、恶心、呕吐和腹泻 [1][2]。

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四、用法用量

1. 用法

• 给药途径：静脉输注或静脉推注。粉末需按以下方法复溶 [1][2]：
  • 静脉输注用：用适量无菌注射用水复溶。
  • 静脉推注用：用0.9%氯化钠注射液复溶。
  • 口服溶液配制：将注射用环磷酰胺溶解于芳香醑 (Aromatic Elixir, NF) 中，配制后冷藏于玻璃容器中，14天内使用 [1][2]。
• 给药时间：根据治疗方案确定。为降低泌尿系统毒性风险，在给药期间或给药后应立即给予充足的液体[1][2]。
• 输注速度：未明确指定，需根据复溶后体积和临床常规确定。

2. 用量

检索到的说明书未提供基于体表面积 (BSA) 的详细剂量计算公式。以下为参考信息：

• 成人常用量 (参考中国说明书)：单药静脉注射按体表面积每次 500–1000 mg/m²，联合用药 500–600 mg/m²，每周1次，连用2次，休息1-2周重复 [4]。
• 儿童常用量 (参考中国说明书)：静脉注射每次 10–15 mg/kg，每周1次，连用2次，休息1-2周重复 [4]。
• 儿童肾病综合征剂量 (参考IPNA共识)：口服 2 mg/(kg·d) (最大单日剂量150 mg)，持续12周以上；或 3 mg/(kg·d) (最大单日剂量150 mg)，持续8周以上。晨起顿服更佳。累积总剂量不超过 168 mg/kg。通常联合隔日口服泼尼松 [3]。
• 肝肾功能不全：当肝肾功能损害时，剂量应减少至治疗量的 1/2 ~ 1/3 [4]。严重肝功能不全患者的具体调整方案，检索到的证据未提供。
• 老年人用药：检索到的证据未提供具体调整方案。
• 最大剂量：累积剂量需注意，尤其是与心脏毒性风险相关。高剂量 (如约2倍推荐剂量) 时药代动力学呈非线性 [1][2]。

3. 剂量调整

• 骨髓抑制调整：发生严重中性粒细胞减少或血小板减少时，应延迟给药直至血液学恢复。治疗期间需定期监测全血细胞计数 (如儿科肾病综合征治疗中每14天一次) [3][4]。
• 肝毒性调整：出现肝静脉闭塞病或严重肝损伤时应停药。
• 与强CYP抑制剂/诱导剂合用：环磷酰胺经多种CYP450酶代谢，合并用药时需谨慎，但检索到的证据未提供具体调整方案。

4. 用药管理

• 预处理要求：为预防出血性膀胱炎，必须充分水化利尿。大剂量应用时，除水化利尿外，应同时给予尿路保护剂美司钠 (Mesna) [4]。
• 给药前检查：治疗前及治疗期间应监测全血细胞计数、肝肾功能、尿常规。
• 漏服处理：若为口服方案漏服，无具体指导，应遵循肿瘤化疗或免疫抑制治疗的一般原则，联系主治医师。
• 过量处理：无特效解毒剂。主要采取支持治疗，包括强化水化利尿、血液学支持、抗感染治疗等。

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五、安全性信息

1. 禁忌

• 对环磷酰胺、其任何代谢产物或本品任何组分有严重超敏反应史的患者 [1][2][4]。
• 尿路梗阻患者 [1][2][4]。
• 妊娠期妇女 [4]。
• 严重骨髓抑制者 [4]。

2. 注意事项 (含黑框警告)

检索到的证据中未明确标注“黑框警告”，但包含多项需重点警示的风险：

• 骨髓抑制与感染：可引起严重的骨髓抑制 (中性粒细胞减少、血小板减少、贫血)，增加感染风险，包括机会性感染和败血症，可能致命。治疗期间需严密监测血象 [1][2]。
• 泌尿系统及肾毒性：代谢产物丙烯醛可导致出血性膀胱炎、肾小管坏死。必须充分水化，大剂量时需使用美司钠 [1][2][4]。
• 心脏毒性：可引起致命性心力衰竭、心肌炎、心包炎等，风险随累积剂量增加而增加。高剂量治疗及有心脏基础疾病、既往胸部放疗史的患者风险更高。治疗前需评估心功能，治疗中监测 [1][2]。
• 肺毒性：可导致间质性肺炎、肺纤维化，可能致命。需监测肺部症状和体征 [1][2]。
• 继发性恶性肿瘤：长期使用有导致继发性白血病、膀胱癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的风险 [1][2]。
• 肝静脉闭塞病：主要见于高剂量治疗及合并其他肝毒性药物、放疗或造血干细胞移植时，可能致命 [1][2]。
• 不孕不育：可能对性腺功能造成不可逆的抑制，导致不孕。治疗前应与有生育潜力的患者讨论生育力保存选项 [1][2]。
• 胚胎-胎儿毒性：对胎儿有致畸或致死风险。妊娠期禁用。有生育能力的女性在治疗期间及治疗后一段时间内必须采取有效避孕措施 [1][2][3][4]。
• 伤口愈合受损：可能干扰正常伤口愈合。择期手术前后需谨慎使用 [1][2]。
• 低钠血症：可引起危及生命的低钠血症，表现为水中毒或SIADH样综合征 [1][2]。

3. 药物相互作用

• CYP450影响：环磷酰胺经CYP2A6， 2B6， 3A， 2C9， 2C19代谢，并可诱导自身代谢。与这些酶的强抑制剂或诱导剂合用时，可能影响环磷酰胺的活化和疗效/毒性 [1][2]。
• 其他相互作用：
  • 与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等抗痛风药合用，可能需调整后者剂量 [4]。
  • 大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可能影响其代谢，增加急性毒性 [4]。
  • 可抑制胆碱酯酶活性，延长琥珀胆碱、可卡因的神经肌肉阻滞或毒性作用 [4]。
  • 使用活疫苗或减毒活疫苗可能因免疫抑制而导致感染风险增加。

4. 过量

主要表现为严重的骨髓抑制、出血性膀胱炎、心脏毒性、肝毒性、感染等。处理见“用药管理”部分。

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六、特殊人群用药

1. 孕妇及哺乳期妇女

• 孕妇：禁用。动物实验和人类数据均证实其具有胚胎-胎儿毒性，可导致胎儿死亡或先天畸形 [1][2][4]。
• 避孕：有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后至少 6个月 内必须采取高效避孕措施 [1][2][3]。
• 哺乳期妇女：环磷酰胺可分泌至乳汁，对乳儿有潜在严重不良反应，用药期间必须停止哺乳[4]。

2. 儿童用药

• 可用于治疗说明书所列的恶性疾病及微小病变型肾病综合征 [1][2]。
• 用于肾病综合征时，有具体的口服剂量方案和累积剂量限制 [3]。
• 需特别关注对生长发育和性腺功能的长期影响。

3. 老年用药

• 老年患者肝肾功能可能下降，对药物毒性更敏感，需谨慎选择剂量，并加强监测 [4]。

4. 肝功能不全患者

• 环磷酰胺主要在肝脏活化。肝功能损害者毒性风险增加，应减量使用 [4]。严重肝病 (如肝静脉闭塞病) 患者禁用。

5. 肾功能不全患者

• 环磷酰胺及其代谢物经肾排泄。肾功能损害者应减量使用 [4]。严重肾功能不全或尿路梗阻患者禁用。

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七、药理毒理

1. 药理作用

• 作用机制 (MOA)：环磷酰胺本身无活性，为前体药物。在体内 (主要在肝脏) 经CYP450酶代谢活化，生成具有烷化作用的代谢产物 (如磷酰胺氮芥)。这些活性代谢物与DNA链发生交叉联结，破坏DNA结构与功能，从而抑制肿瘤细胞和快速增殖的免疫细胞的生长。其确切作用机制尚未完全阐明 [1][2][4]。
• 药效学：暴露-反应关系及药效动力学反应的时间过程尚未完全明确 [1][2]。

2. 药代动力学

• 吸收：口服易吸收，生物利用度 >75%。
• 分布：表观分布容积为30-50 L。血浆蛋白结合率约为20% [1][2]。
• 代谢：主要在肝脏经CYP450酶系 (CYP2A6， 2B6， 3A， 2C9， 2C19) 代谢活化。存在自身酶诱导现象 [1][2]。
• 排泄：主要经肾脏排泄，给药后48小时内排出50%-70%，其中约32%为原形药，其余为代谢物。少量经胆汁排泄 [1][2][4]。
• 半衰期：消除半衰期约为 3-12小时[1][2]。
• 线性：在推荐剂量范围内呈线性药代动力学。高剂量时因代谢饱和呈非线性消除 [1][2]。

3. 非临床毒理

• 遗传毒性：多项试验显示有致突变性。
• 致癌性：动物实验和人类长期用药数据均表明有致癌潜力。
• 生殖毒性：对两性生殖系统均有毒性，可导致不育。对胚胎和胎儿有高度致畸和致死性。

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八、患者用药教育

1. 充分水化：用药期间及之后需大量饮水，以帮助预防膀胱刺激和出血。
2. 感染预防：因免疫力可能下降，需注意个人卫生，避免接触感染源，及时报告发热、寒战等感染迹象。
3. 避孕重要性：有生育能力的女性及男性在治疗期间及治疗后一定时间内必须采取严格避孕措施。
4. 不良反应监测：了解常见副作用 (如恶心、呕吐、脱发、疲劳) 和需要立即就医的严重反应 (如严重腹泻、血尿、气短、胸痛、异常出血或瘀伤)。
5. 定期随访：严格遵守医嘱进行血液检查和其他监测。

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九、说明书修订历史

• 最近主要变更 (2024年09月)：用法用量章节 (2.2， 2.4) 及警告与注意事项中的胚胎-胎儿毒性 (5.7) 部分 [1][2]。

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十、附加信息

• 储存：西林瓶于 25°C (77°F) 以下室温保存，避光 [1][2][4]。
• 复溶后稳定性：水溶液仅能稳定 2-3小时，建议现配现用 [4]。口服液体制剂冷藏可保存 14天[1][2]。
• 危险药物：环磷酰胺为危险药物，配制和给药需遵循相应的安全操作规范 [1][2]。

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重要提示：本摘要基于检索到的药品说明书和共识文件整理，不能替代完整的处方信息。临床应用时，请务必参考最新版官方药品说明书，并结合患者具体情况进行个体化治疗决策。

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参考文献：
[1] Cyclophosphamide Powder - 2025
[2] Cyclophosphamide - 2025
[3] IPNA 临床实践建议：儿童激素敏感型肾病综合征的诊断和治疗 - 中国合理用药探索, 2023
[4] 注射用环磷酰胺